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Jun 12, 2023

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Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 12226 (2023) Citer cet article 210 accès 1 Détails d'Altmetric Metrics Le métabolisme énergétique bactérien est devenu une cible prometteuse pour la prochaine génération

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12226 (2023) Citer cet article

210 accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Le métabolisme énergétique bactérien est devenu une cible prometteuse pour la chimiothérapie antituberculeuse de nouvelle génération. Une stratégie pour entraver la production d’ATP consiste à inhiber les oxydases respiratoires. La chaîne respiratoire de Mycobacterium tuberculosis comprend un cytochrome bcc:aa3 et un cytochrome bd ubiquinol oxydase qui nécessitent une approche combinée pour bloquer leur activité. Il a déjà été signalé qu'un composé de type quinazoline appelé ND-011992 inhibait de manière inefficace les bd oxydases, mais agissait comme bactéricide en combinaison avec des inhibiteurs du cytochrome bcc:aa3 oxydase. En raison de la similitude structurelle du ND-011992 avec les inhibiteurs du complexe respiratoire I de type quinazoline, nous soupçonnons que ce composé est également capable de bloquer d'autres complexes de la chaîne respiratoire. Ici, nous avons synthétisé le ND-011992 et un dérivé du brome pour étudier leur effet sur les complexes de la chaîne respiratoire d'Escherichia coli. Et en effet, ND-011992 s’est avéré inhiber le complexe respiratoire I et la bo3 oxydase en plus des oxydases bd-I et bd-II. Les valeurs IC50 se situent toutes dans la plage micromolaire faible, l'inhibition du complexe I fournissant la valeur la plus basse avec une IC50 de 0,12 µM. Ainsi, le ND-011992 agit à la fois sur les quinones réductases et les quinol oxydases et pourrait être très bien adapté pour réguler l’activité de l’ensemble de la chaîne respiratoire.

La tuberculose causée par Mycobacterium tuberculosis est l’une des maladies infectieuses les plus meurtrières dans le monde, touchant principalement les pays en développement1. Avec l’émergence du COVID-19, la tuberculose a été brièvement remplacée comme principale cause de décès par maladie infectieuse, mais elle jouera à nouveau un rôle majeur à l’avenir. Étant donné que les médicaments conventionnels connaissent de moins en moins de succès en raison du développement de la multirésistance aux médicaments (MDR) et de la résistance extensive aux médicaments (XDR)2, il existe un besoin urgent de nouveaux médicaments. Les complexes enzymatiques de M. tuberculosis impliqués dans le métabolisme énergétique et qui synthétisent la grande majorité de l’ATP sont récemment devenus un centre d’intérêt pour le développement de nouveaux antibiotiques3,4,5. Une difficulté majeure dans le contrôle de la tuberculose est que M. tuberculosis peut entrer dans une phase de non-réplication6 lorsqu’elle est exposée à des stress, tels que le manque d’oxygène, et peut persister dans cette phase pendant très longtemps. Les complexes enzymatiques responsables du métabolisme énergétique, tels que la bd oxydase, qui sont régulés positivement dans ces conditions7, sont importants pour ce mécanisme de survie. La chaîne respiratoire de M. tuberculosis comprend deux oxydases terminales8. Sous une tension d'oxygène élevée, la cytochrome bcc:aa3 oxydase est produite, tandis que dans des conditions de faible teneur en oxygène, la bd oxydase est active. Des études antérieures ont montré que l’inhibition des deux oxydases terminales de M. tuberculosis entraînait une suppression efficace de la croissance des mycobactéries tolérantes aux antibiotiques9. L'inhibition du cytochrome bcc:aa3 oxydase est obtenue par le candidat médicament Telacebec (Q203) qui a déjà été testé dans un essai clinique d'efficacité de phase 2a10. Pour empêcher M. tuberculosis d'utiliser la voie alternative de transfert d'électrons maintenant la respiration et donc la synthèse d'ATP11, le cytochrome bd oxydase doit être inhibé en combinaison avec le cytochrome bcc:aa3 oxydase. Récemment, un petit composé organique N-(4-(4-(trifluorométhyl)phénoxy)phényl)quinazolin-4-amine (également appelé ND-011992) a été identifié et il a été démontré qu'il inhibait le cytochrome bd oxydase9. Cependant, l'utilisation potentielle du ND-011992 comme médicament antituberculeux est entravée par ses faibles propriétés pharmacocinétiques, comme déjà mentionné dans la publication originale9. Ainsi, l’optimisation de la structure principale est nécessaire de toute urgence pour améliorer le potentiel inhibiteur et la pharmacocinétique du ND-0119928,9.

En outre, l'un de nous a signalé qu'un inhibiteur similaire à base de quinazoline, la 4-N-[2-(4-phénoxyphényl)éthyl]-quinazolin-4,6-diamine (EVP4593), inhibait le complexe mitochondrial I, un autre complexe enzymatique important de la chaîne respiratoire12. La structure du noyau aromatique commun de ND-011992 et EVP4593 a ouvert la question de savoir si ND-011992 est spécifique de la bd oxydase ou s'il pourrait également inhiber le complexe I (Fig. 1).